如何預防裘馨氏肌肉萎縮症　柯滄銘

裘馨氏肌肉萎縮症是一種常見的 X 染色體性聯遺傳隱性疾病。早在十九世紀中葉就有幾位歐洲學者注意到這種疾病有家族遺傳的傾向；病患大多為男童、遺傳自外表健康的母親；母系的男性親屬中常有類似的患者。後代的學者為了紀念貢獻心力研究此病的一位法國醫師，而將此症命名為裘馨氏肌肉萎縮症；中國大陸稱呼此症為杜氏肌肉萎縮症。

全球各民族皆有此症發生。從流行病學的資料看來，平均大約每五千位男嬰中有一位病患。每年台灣若以出生 30 萬新生兒計算，則大約有 30 例左右的新個案。
雖然早在一百多年前即有學者描述此種病症，不過其致病的原因一直是個謎。直到最近幾年來，由於分子生物學以及其他相關醫學科技的進步，此症才逐漸卸下其神秘的面紗。目前我們知道引起此症的基因（簡稱 DMD 基因）很長而且構造非常複雜。基因總共有 2,300kb（kb 為 DNA 的長度單位，1kb 代表 1,000 個核矴酸單位）。我們只要比較 DMD 和其他基因就可見此基因的龐大且複雜：引起地中海型貧血的基因只有 1.5kb，而造成甲型血友病的基因為 186kb。此基因位於 X 染色體的短臂，可以製造出多種類似的蛋白質，其中最多量的是一種跟肌肉細胞膜有關的蛋白質 dystrophin。每一條 X 染色體上有一個 DMD 基因；因此女性的每個細胞有二個 DMD 基因，而男性則只有一個基因。由於 DMD 的基因相當龐大，只要在基因上面任何重要的地方發生問題就可致病，因此本症的突變型很多，沒有血統相關的家庭，其 DMD 基因突變往往不相同。目前的資料顯示約有半數以上的患童其 DMD 基因中有一段缺失不見，無法製造正常的 dystrophin而造成肌肉萎縮，其他的個案雖然沒有大段的基因缺失，但因為突變使得 dystrophin 基因喪失功能、造成肌肉萎縮。DMD 的基因產物除了在細胞內也可以在大腦內找到，因此可能跟智力發展有關。事實上少數 DMD 的病人有智力缺損的情形。

因為本症是 X 染色體性聯遺傳，所以男性只要其 DMD 基因異常就一定會致病；而女性如只有一個基因異常、通常不會發病，只是一位帶因者。帶因的女性在生育時會將其異常基因傳到子代，產下罹病的男孩和帶因的女孩。本症到底是如何遺傳的呢？卵子在成熟過程中必須經過減數分裂；每個卵子只繼承到一條 X 染色體。卵子和精子結合後，如果為男嬰（XY）則 50% 的機率正常而另 50% 的機率會罹病；如果為女嬰（XX），則 50% 的機率完全正常而另外 50% 的機率會成為帶因者。從以上的分析中，可以了解帶因者的母親除了可能生下罹病的男孩外，母系方面的男性親屬也常有相同的病患。對於這類有家族史的個案，鑑定母親是否為帶因者比較簡單。對於沒有家族史的散發性個案，例如母親只生過一位罹病的男孩而其他家族成員皆正常，此時要判定母親是否為帶因者比較困難。根據很多資料顯示，大約有三分之一的病童其母親本人並非帶因者。何以母親本人雖非帶因者但卻生下異常的小孩？原因跟 DMD 基因很大而容易產生突變有關。突變可能發生在卵子成熟的過程中或者在卵子受精後不久。這類突變根本沒有方法可以預防，幸好其機會大多只有萬分之一而已。

家族裏面如曾生過此類患童，相信病家最關切的莫過於母親是否為帶因者？家中是否還有其他人為帶因者？下次懷孕時有沒有辦法事先檢查出來？帶因者的判定可從幾個不同方向進行－
1.     家族史的分析。假使一位母親先後生下兩位病童；或者只生過一位病兒但其母系的男性親戚中（如兄弟或外甥等）亦有同樣的病患，則可以斷定母親為帶因者。這種分析只可以在大家族中才行得通。在小家庭中，這種分析就非常困難。國內家庭人口數愈來愈少，可以預見將來要利用家族史的分析將非常困難。
2.    血清肝酸鹽酸激酵素（Creatinine phosphokinase，簡稱 CPK）的定量。CPK 是肌肉細胞裏面的一種酵素。肌肉萎縮症的患者因肌肉細胞壞死，使得 CPK 大量釋入血液中。帶因者雖無症狀，但其 CPK 值可能升高，很可惜測定 CPK 以診斷帶因者的靈敏度和特異性並不高。大約只有 70% 的帶因者其 CPK 值偏高；少部份正常人其 CPK 值也可能偏高，尤其是初經不久的少女，剛生產的產婦，或者驗血前有激烈運動而導致輕度肌肉受傷者。年紀較高的帶因者其 CPK 值時常在正常範圍內。有些學者甚至認為最好間隔三次抽血，取其平均 CPK 值來判定，可提高其正確性。

3.    肌肉切片的 dystrophin 染色。以特殊的染色技術來顯示 dystrophin 蛋白在肌肉細胞分佈的情形。帶因的女性因為 dystrophin 蛋白較少，所以細胞膜上的染色會較淡，而患者的肌肉細胞切片上則幾乎看不到 dystrophin 的存在。
4.    DNA 標誌的連鎖分析。假如母親是帶因者，代表她身上的兩個 DMD 基因中有一個是異常的。如果可以找到這個異常 DMD 基因的特徵，就可以用來檢查家族內其他女性的 DMD 基因是否有相同的特徵，可以診斷是否為帶因者。除此之外，異常的 DMD 基因的特徵也可以用於母親懷孕時的產前診斷。要找到這些特徵通常至少要有一位 DMD 患者的 DNA 才能進行。這些 DNA 上面的特徵就好像人與人之間的差異，例如身高、體重、膚色、血型、單／雙眼皮、聲音高低的不同。我們可以根據一個人的身高、體重、膚色、血型等特徵去鑑別一個人，同樣地醫師也可以利用基因中的特徵去辨別，那一套基因正常那一套有缺陷。目前科學家已在 DMD 基因上發現了至少十處的特徵。近年來，科技的發展使得辨別這些的特徵的方法比過去方便很多，不過前提是通常必須要有一位病患的 DNA 才有可能找到特徵，以區別正常與異常基因。一旦確定病患的 DMD 基因特徵，醫師可以檢查家族內其他女性成員，如果有相同的特徵那麼這位女性為帶因者的機率會非常高；當然帶因者如果懷孕，醫師也可以檢查其胎兒的 DMD 基因是否有相同的特徵，可以分辨正常帶因者（女嬰）或病患（男嬰）。這種利用基因特徵以辨別是否為帶因者（女嬰）或病患（男嬰）的正確性高達 99% 以上。

5.    直接檢查 DMD 基因的缺陷。大約一半的 DMD 病人有大段基因的缺失，這些缺失目前可以利用快速的方法診斷出來，另外有一半的病患並沒有基因的大段缺失，但卻有其他突變。理論上這些突變如果能找到，可以用來篩檢家族內其他的女性，以找出帶因者。利用這種方法診斷帶因者和患病者的可靠性比前述的基因標幟連鎖分析法準確度更高。不過在實務上，由於 DMD 的基因太過於龐大複雜，要找到基因的缺陷需要投入大量的人力和物力，不過我國已有少數成功的例子。如同前述的基因標幟分析一樣，要找到基因的突變至少應該有一位病人的 DNA 才能進行。如果沒有病患的 DNA，帶因者的檢查會變為非常困難甚或不可能。因此為了確定姊妹是否為帶因者，應趁早檢查。如果判定不是帶因者，可及早解除心中的擔憂；假使診斷為帶因者，將來懷孕時也可早些進行產前診斷。

假如孕婦本人被診斷為帶因者，或曾生過 DMD 病童，則懷孕時應該接受產前診斷。這方面可分為兩方向進行：
1.     鑑定胎兒性別。由於性聯遺傳的關係，帶因母親所生的男孩才有可能受害，而女孩最壞情況只是帶因者，所以胎兒的性別非常重要。為達到這個目的，我們可以於妊娠 10 週以後進行胎兒絨毛檢查或 15 週左右進行羊膜穿刺。前者的流產率約 1%，而後者則低於 0.3%，相對於 25% 的胎兒罹病率顯然好處太多了。如為女嬰，則孕婦可以放心地生下來；如為男嬰，則必須進一步確定其基因型。
2.    鑑定胎兒基因型。如果孕婦的 DMD 基因突變型或者其異常基因的特徵事先已經知道。醫師可以檢查胎兒的 DNA 是否有相同的突變或特徵。利用絨毛或羊水細胞，醫師可以比對其基因標幟和病童是否相同，從而判定他繼承自母親的 X 染色體是否正常，而診斷是否為罹病者（男嬰）或帶因者（女嬰），以提供夫婦是否繼續懷孕的參考。為免耽誤診斷時機，絨毛檢查遠優於羊膜穿刺。前者可以妊娠早期實施，如果胎兒異常、要中止妊娠，對母親的身心傷害可減至最少。

科學的進步日新月異，裘馨氏肌肉萎縮症於一百多年前首度被描述，1943 年 DNA 首度被證明為影響遺傳的物質，1953 年 DNA 的雙絞鍊構造得到證實，1987 年 DMD 的基因被發現，隨後不久 dystrophin 也被找到。雖然目前裘馨氏肌肉萎縮症還沒有真正有效的治療藥物，但是隨著 DMD 基因以及其相關的蛋白質現形後，我們希望不久的將來有比較根本的治療方法。