進行性肌肉萎縮症（肌失養症）的認識 李正淳 陳順勝
前言
進行性肌肉萎縮症是一種非神經性病因所造成的疾病，而是肌肉細胞本身隨著時間及年齡漸進性地損傷與萎縮的疾病，這群肌肉疾病大部份是基因有特定的變異所致，因此在臨床上，具有特殊的遺傳性質。譬如母親是潛在性帶缺損基因者，而病變只發生在其男孩身上，為性聯隱性基因遺傳。常見的有杜顯型進行性肌肉萎縮症（Duchenne
type）及貝克型進行性肌肉萎縮症（Becker type），另外有體染色體顯性遺傳的如顏肩肱型進行性肌肉萎縮症（Facio-scapulo-humeral
type）及肌強直型進行性肌肉萎縮症（Myotonia dystrophica）或以體染色體隱性遺傳的肢帶型進行性肌肉萎縮症（Limb
girdle type）或較少數的其它型進行性肌肉萎縮症。
杜顯型或貝克型進行性肌肉萎縮症是所有進行性肌肉萎縮症中最常見的一種，同時是進行較快的疾患，由於它是一種性聯隱性遺傳，因此大部份只有男孩罹患此症，而女孩子通常不發病但會帶有缺損的基因。一般發病的過程可簡述如下：男孩出生後大致正常發育，直至 2 至 3 歲左右，父母察覺小孩在走路、跑步或上下樓梯時與其它正常小孩不同，會經常性的跌倒，這種症狀會隨著年齡增長更加明顯，且程度愈加嚴重，由於骨盆肢端肌肉先受影響，因此走路像鴨子或鵝走路的樣子，左右搖擺，甚至由於腰部脊椎旁肌肉也受影響，造成病人脊椎前後彎曲，因此走路時小腹往前凸。在日常生活中，父母也可以觀察到小孩蹲下去拿東西或蹲坐廁所時無力起坐，必須依賴附近的支撐物協助，另外一個較明顯的現象，即是病患的後小腿肌會因纖維化及脂肪化而呈現假性肥大即功能差的肥大現象。對於尚未致病的男孩，有一種輕便的檢查可以提早測出男孩是否也將致病，那就是檢查者以手心壓住受測者的額頭，令孩童用力向前縮頭動作，目的在測驗其頸部收縮肌肉群，若孩童是初期症狀，將出現力量減弱的跡象，由於這群肌肉是最早致病的肌群。倘若病程繼續進展，其上肢的近端群肌肉也會波及，那時病童將出現舉手拿高物或梳頭髮的困難。由於病程的進展非良性，因此肌肉受損的程度會越加嚴重，致使病童肢體無法支撐自己的體重，進而造成各關節壓迫性變形，必須靠肢架輔助或輪椅代步，甚至癱瘓在床上。最後往往因呼吸肌群或心臟肌肉受波及，致使病童因呼吸困難或心臟停止跳動，提早結束年輕的生命。而貝克型進行性肌肉萎縮症，其發病年齡較晚，且臨床症狀較輕，大致病人無其它併發症，可以終老一生。
究竟何種病因造成這種進行性的疾病呢？
近幾年來，由於分子生物學的突飛猛進，從事這類研究的醫生及生命科學研究者，運用這種科技，在
1985 年成功地在性染色體（X-chromosome）上定位出其基因位置，同時發現致病的原因是此段基因有部份缺損所致。於
1986 ∼ 1987
年成功地將這段基因所控制合成的蛋白質完全分析出來，也就是現在所知肌縮蛋白質（肌縮蛋白），倘若病童的基因有了缺損或突變影響到這蛋白質的製造，就會致病。
肌縮蛋白這個蛋白質，在細胞中，尤其肌細胞中，扮演何種角色？功能為何呢？事實上，肌縮蛋白這個蛋白質，在正常人的肌肉組織（包括橫紋肌、心肌及平滑肌）及其它傳導活性細胞（如視網膜細胞、肌上皮細胞、一些神經結合器；膠質細胞及心臟 Purkinje 纖維）都可發現。它主要存在胞漿膜及特殊胞膜（如神經肌肉接合處，肌肉及韌帶接合處及神經元接合處）上，好像是胞膜骨架上的一部份，可聯接胞內收縮性的肌纖維及胞外的基底膜，因此其主要的功能是維持細胞本身的形狀，尤其在肌肉進行收縮時，可以維持肌細胞的基本形態。基於此項重要功能所在，因此控制製造此蛋白質的基因發生缺損或突變，就會造成細胞中含此種蛋白質的量及質發生變化。細胞在缺乏此類蛋白質時，肌細胞很容易受到物理性機械性的損傷而無法維持其基本結構，就會造成肌細胞一連串的變化，最後肌細胞壞死，繼而被一些結締組織或脂肪組織所取代，因此病理學家很容易在肌肉病理切片上，看到大大小小不成多邊形的肌細胞，細胞與細胞間被結締組織所分離，有些局部還可見正在壞死的細胞，甚至正被吞噬細胞所侵犯。倘若以肌縮蛋白的抗體進行組織免疫染色，將無法看見細胞周邊的骨架膜現象或呈部份缺損、不完全的邊緣景象。
對控制肌縮蛋白基因的認識
於 1986
年，整個肌縮蛋白的控制基因完全被分離出來，它主要位於性染色體的
Xp2l 處，這個基因非常的大，近 20mKD
大，這麼大的基因一旦發生了基因缺損（deletion）或點狀突變（point
muation）時，可能影響到其訊息核糖核酸（mRNA）的分裂或蛋白質轉印不良，就會引起肌縮蛋白蛋白質的量或質的變化。目前較大的統計結果，此類病童的基因病變
55% 是基因缺損、5% 是基因重複、40%
是基因出現點狀突變所致。而貝克型進行性肌肉萎縮症，則是 70%
是基因發生缺陷，5% 是發生基因重複，25% 為點狀突變。
臨床醫師從那些徵兆或檢驗方法來診斷或篩選病患
1.
從臨床症狀方面：除了上述發病年齡，其肌肉受影響所造成走路、跑步、上下樓梯或蹲坐困難外，整個過程呈漸進性的惡化至殘障，晚期必須依賴輪椅或長期臥床。早期病童的小腿後肌（腓腸肌及比目魚肌）有肥大的現象，這種肥大的情形，有時也可發生在其母親或其姐妹的小腿後肌。
2.
從血清學的檢驗方面：測定肌酸肝值，這類患者在肌肉未完全萎縮之前，其肌酸肝值（CK）會非常高，從數十倍至百倍增加，同時病童的母親或其姐妹，若是帶有缺陷的基因，其數值也會很高。
3.
從肌肉切片方面：除了基因診斷上的協助外，最確定的病理診斷仍然以肌肉切片所獲得的組織進行一般組織化學染色及免疫染色，除了一般組織化學染色可觀察到肌肉進行性萎縮變化外，並可以以肌縮蛋白的抗體進行免疫化學染色等確定診斷，甚至可以以
Western blot
方式，將肌縮蛋白定量性的診斷，尤其以貝克型或帶有基因缺乏陷的親人，更可以以此方法確實呈現出其分子量顯著變小或變大（少部份）現象來確定診斷。
4. 以 multiplex PCR
的方法測定患者或帶有基因缺陷的親人，是否有基因去氧核糖核酸（DNA）的缺陷：由於杜顯型只有
55% 是基因缺陷，而貝克型只有 70%
呈現基因缺陷。然而目前常用的九對 primers 已可診斷出 92 ∼ 97%
的基因缺陷情形。這方面的診斷準確性雖然不低，可是畢竟仍有近
45% 的病童可能出現陰性反應，因此肌肉切片的組織化學染色及 Western
blot
的診斷仍然佔有很大的角色。同樣地，胎兒的羊膜穿刺篩檢是可以
PCR
協助部份胎兒的提前確定問題，但是若胎兒的檢驗為陰性，仍然無法排除假陰性的狀況。
治療方針可分以下四方面：
1. 基因治療：
當然這種是最直接最理想的方式，將不好的基因，以正常基因取代，以達到治癒的境界，目前這方面的研究仍在探討進行中，所遇到的種種技術困難仍是很多，但是很多研究者仍然抱著莫大的希望以造福病童。
2. 細胞治療法：
簡單地說，即是利用帶有正常基因的肌肉細胞，以實驗室的特製培養基，大量培養養殖這些肌細胞，之後以無菌或減少組織排斥的技術，將肌細胞注射至功能最大的近端肌肉群中，促使正常肌細胞繼續分裂增生，甚至與病態肌細胞融合，繼而慢慢地以物競天擇現象取代並排除病態基因，如此正常的肌細胞相繼佔大多數，臨床上經選擇注射的肌肉群自然有力。但這種方式仍然有一些技術上的問題需要克服，一為組織排斥問題，二為畢竟只是局部改善部份肌肉群，三為效果雖有進展但要達到健全的肌肉仍有一段距離。
3. 復健及支架療法：
由於該種疾病，是漸進性地惡化，倘若不提早予以各種支架輔助治療，很多病童將在很短的時間內發生肢體關節攣縮變形，進而殘障長期臥病在床，更進而易發生呼吸衰竭或心臟衰竭現象。因此短短20年的生命將活在低品質及痛苦過程中，因此在以上基因及細胞療法尚未顯著突破之前，適時地找復健醫師，做適當的支架輔助及預防變形治療，將有助於病童生活得較有品質，生命力也較能延長。因此目前國內外對這方面的治療仍然是主要方針。
4. 心理的建設：
家庭中一旦發生這樣的病童，對病人對家人來說，都是很大的打擊但是面對事實及克服困難是治療此病最大的一門學問，尤其父母家人所付出的愛心與耐心，對病童是莫大的支柱及鼓勵。因此如何長久維持這種愛心與耐心，除了秉性的表現外，學習及外界借力也是非常重要。諸如參與病友俱樂部或相關的協會及團體，彼此互相鼓勵、學習及交換意見，使每個家庭能有信心地成長。